赵普作为宋朝开国元勋，辅佐宋太祖赵匡胤实行一系列改革，如削藩镇权利，任用文臣知州事，在各州设置通判，设置诸路转运使，设立更戍法等，并为赵匡胤出谋划策收石守信等人的兵权，可谓功勋卓著。
964年，赵普取代范质、王溥、魏仁浦而独任宰相。赵普凭实力获得宋太祖的信任，此后事无大小，赵匡胤都会与他商量，然后再做决定。
宋太祖赵匡胤
赵普刚毅果敢，只要他认定的事，就一定要做到，赵普曾经推荐一个人任某个官职，但是宋太祖不同意，赵普就第二天再奏，连续上了三天奏章，赵匡胤气的大发雷霆，把奏章撕碎扔在地上，赵普面不改色心不颤，跪在地上慢慢捡起奏章碎片，回家贴补贴补，改天又拿来上奏，赵匡胤看是拗不过这个固执的宰相了，只好任命了那个官员。
还有官员按绩效考核应该升迁了，但这官员一向不受皇帝待见，因此不同意给他升迁，赵普又使出他的看家本领，坚持为那名官员上奏请求，赵匡胤怒道:“朕就不给，你能怎么办？”赵普毫不退让，说:“奖罚制度是为天下设立的，怎能以陛下的心情决定！”把皇帝怼的怒不可遏，腾地站起来就往后殿去了，赵普就站在宫门立等，君臣二人一个殿内一个殿外相持了很长时间，最后宋太祖不得不妥协。
赵普独任宰相时间久了，对于朝廷事务难免有些专权，其性情又多忌刻，曾因为私怨诬陷冯瓒、李美、李楫贪赃枉法，极力主张处死三人，为这，大臣们都很畏惧他。
告发别人贪赃，但赵普自己却收到吴越王钱俶送来的瓜子金，恰好又被宋太祖逮了个正着，虽然赵普辩解说自己并不知道是瓜子金，宋太祖也让他收下，但是心里能不起疑吗？看宋太祖说的“他还以为国家大事都是由你这个书生决定呢”就知道了。
宋朝宰相赵普
当时官府禁止私人贩卖，陕西、甘肃的大木料，也大多冒充赵普的名义在京城卖。三司使赵玭禀告了宋太祖，宋太祖非常生气，当场就想下旨驱逐赵普，幸亏王溥极力为他求情，才没有再追究下去。
中书舍人卢多逊与赵普不和，多次趁宋太祖召见时说赵普的短处，赵匡胤听了心情当然不爽。正好前大理寺判官雷德骧的儿子雷有邻敲响登闻鼓为父鸣冤，并告发中书吏胡赞、李可等人不法之事，宋太祖下令将胡赞等人下御史狱，严格审讯。
却说雷德骧在开宝初年，曾因为属下官吏为了附会赵普而增减邢罚之名，气愤的不行，在面见皇帝时，奏言此事仍是声色俱厉，那时赵普正得宋太祖宠信，自然不会听信雷德骧说的，当场就让内侍把雷德骧拖出去，贬到商州任司户参军。后来赵普又授意商州奚屿诬告雷德骧有怨言，因此雷德骧被削籍为民，流放到灵武。
中书舍人卢多逊
雷有临告状诉冤这件事，使得宋太祖更加怀疑赵普，开始下诏让参知政事吕余庆、薛居正与赵普交替掌印、领班，以此分减赵普的权力。
开宝六年(973年）八月，把赵普调出京师任河阳三城节度。赵普到了河阳，又上奏章，提及金贵盟约时自己受顾命之事，为自己辩解，宋太祖把他的奏章封进金匮，一直没再召见他。